6 Likes
Hahaha:)
Jeg kan gi deg en kjapp oversikt i NANO.
Konkurranse:
PI3K - Søppel, mye SAE for effekten. Flere studier stoppet.
CAR-T - Så dyrt at flere myndigheter har sagt nei. Ikke nødvendigvis noe kur. Vanskelig å implimentere (grunnet SAE som CRS) på sykehus da de trenger spesielle tillatelser. Selger dårlig ($68m og $16m 2Q).
Ingen target som går på CD37 som er godkjent i klinikken (per i dag så som jeg vet om).
Potensialet:
Muligheter for markedsandler innen FL, MZL, MCL, CLL, DLBCL osv.
Først til markedet med CD37 targeting antistoff.
Eneste ARC mot CD37.
Resultater:
Outstanding
Dette går nok bra skal du se 
14 Likes
Hvorfor så sterk i PI3K-hatet, @larsmkn? Ikke trua på metoden? Eller er det safety vist til nå?
1 Like
Til glede for noen, til sorg og forgremmelse for andre. Her har dere den siste tids utvikling i marketcap for et knippe norske biotechselskaper:
6 Likes
Hehe, det er jo selvsagt satt en del på spissen 
Grunnen er at man waaaay back (altså noen få år) tenkte at dette skulle bli et skikkelig bra target inn onkologi og sepsielt NHL og CLL, hvor det ble testet ut først. Alle BP/biotechs og deres bestemor hadde/har en PI3K i pipelinen. Det var generell PI3K, og det er spesifikk, og dual spesifikk, og litt av hvert.
Bare se lista (edit. den er forrsten ikke oppdatert da noen studier har blitt lagt ned eller feilet):
Godkjent -
- Idelalisib (PI3K Delta inhibitor) FDA approved July 2014 for leukemia and two types of lymphoma.[12]
-
Copanlisib (Inhibitor of PI3K, predominantly against PI3K-α and PI3K-δ) FDA approved in September 2017 for the treatment of adult patients with relapsed follicular lymphoma (FL) who have received at least two prior systemic therapies.[
Kan vel slenge på VSTM sin også nå.
I “pipelinen”:
Late stage[edit]
- Taselisib, has potential selectivity for the PI3Kα isoform.1,2. In trials for breast cancer and lung cancer.
- Perifosine, for colorectal cancer and multiple myeloma. (discontinued 2013)
- Idelalisib[14] also for chronic lymphocytic leukaemia.[15] Trials for CLL terminated/abandoned in 2015.
- Idelalisib for follicular lymphoma. A dose optimization study[16]
- Buparlisib (BKM120)[17][18] for HR+/HER2 advanced endocrine-resistant breast cancer – encouraging results in Dec 2015.[19]
- Duvelisib, (IPI-145) a novel inhibitor of PI3K delta and gamma,[20] especially for hematologic malignancies and inflammatory conditions.[21] It has started 4 phase 3 trials but in Nov 2016 Infinity exclusively licensed it to Verastem.
- Alpelisib (BYL719), an alpha-specific PI3K inhibitor,[22] starting SOLAR-1 trial for PIK3CA-altered metastatic breast cancer.[23] Trial to end July 2019.[24]
- Umbralisib, (TGR 1202), oral PI3K delta inhibitor (previously known as RP5264).[25] “has shown promising efficacy with a superior toxicity profile compared with idelalisib”[26] Now in ph3 for CLL.[27] 3 year data (inc Follicular Lymphoma and DLBCL) announced June 2016.[28] Once daily administration. Named Umbralisib, and in combination trials for various lymphomas.[29]
- Copanlisib (BAY 80-6946), predominantly inhibits PI3Kα,δ isoforms.[30] for indolent non-Hodgkin lymphoma.[26]
In/starting phase II clinical trials:
- PX-866[31][32][33] In 2010 Starting 4 phase II trials for solid tumours.[34] Mixed results since 2012.
- Dactolisib[35] The first into clinical trials, in 2006.[36] A PI3K/mTOR dual inhibitor.[37]
- CUDC-907, Also an HDAC inhibitor. In phase 2 clinical trial for advanced thyroid cancer.[38]
- Voxtalisib (SAR245409, XL765), an inhibitor of 4 PI3K isoforms (p110α, p110β, p110γ, and p110δ) and a weaker inhibitor of mTOR. In trial for B-cell lymphomas, e.g. CLL and follicular lymphoma.[39][40]
Early stage[edit]
With phase I results announced :
- CUDC-907, Also an HDAC inhibitor.[41] In 2016 it was reported as showing promising preliminary evidence of response in patients with diffuse large B-cell lymphoma.[42][43] In phase 2 clinical trial for advanced thyroid cancer.[38]
- ME-401, PI3K-delta Inhibitor.[44]
- IPI-549, a PI3K-gamma inhibitor, in phase 1 for various cancers.[45] Phase I results announced Sept 2016.[46]
- SF1126[47][48][49] Some early clinical data has been presented.[50][51][52] First PI3KI ‘Orphan Drug’ for B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL).[53] SF1126 is the first PI-3 kinase inhibitor to enter pediatric cancer clinical trials via the NANT consortium.[ citation needed ]
In early stage clinical trials[10]
- RP6530, Dual PI3K delta/gamma inhibitor for lymphomas.[54]
- INK1117, a PI3K-alpha inhibitor in phase I.[55]
- pictilisib[56] (GDC-0941)[57][58][59] IC50 of 3nM.
- XL147 (also known as SAR245408)[60]
- Palomid 529[61]
- GSK1059615 The phase I trial of this drug was terminated due to lack of sufficient exposure following single- and repeat- dosing.[62]
- ZSTK474,[63] a potent inhibitor against p110a.
- PWT33597, a dual PI3K-alpha/mTOR inhibitor – for advanced solid tumors.[64] IND mid 2011.[65] Phase I recruiting.[66]
Others
- IC87114[6] a selective inhibitor of p110δ. It has an IC50 of 100 nM for inhibition of p110-δ.
- TG100–115, inhibits all four isoforms but has a 5–10 fold better potency against p110-γ and p110-δ.
- CAL263[67]
- RP6503, Dual PI3K delta/gamma inhibitor for the treatment of Asthma and COPD (Late pre-clinical stage).[68][69]
- PI-103[70] Dual PI3K-mTOR inhibitor.[71]
- GNE-477 is PI3K-alpha and mTOR inhibitor with IC50 values of 4nM and 21nM.
- AEZS-136, also inhibits Erk1/2.[72]
Jeg hadde i min tid stor tro på Gilead sin Idelalisib, helt til det kom frem at den var så toxsisk at deltagere i de kliniske forsøkene hadde død.
Men det kan jo være at det bare var denne som var dårlig. Alle er ikke nødvendigvis like.
Vel litt etter dette kom frem så var jeg på en forelesning på Instituttet på Radium. Forskeren som snakket spesialiserte seg på PI3K og målrettet behandling mot dem. Det han sa var deprimerende.
Jeg spurte om et knippe som var i testing, f.eks TGTX sin, og lurte på han sin mening. Selskapene selv hadde sagt disse var bra og viste liten tox. Han sa: “det tror jeg ikke før jeg får se det”.
Noe annet han sa var at han seriøst tvilte på om strategier som går etter PI3K med teknologier vi bruker nå vil kunne inhibere PI3K uten å være veldig skadelig for pasienten. For et intrykk hva to analytiker veteraner tenker om PI3K høre om TGTX her ved 20 min: https://armchairhealthcare.simplecast.fm/194180b7
About PI3K:“those things are just toxic as hell”.
Så litt av hatet mitt kommer fra hype som aldri infridde, med tox som var jævelig.
Men hvem vet. Kanskje noen klarer å lage en bra en til slutt 
12 Likes
Takk for salig god gjennomgang!
Spørs om man kanskje må tilvake til investeringstegnebrettet også…
1 Like
PS: MEI-Pharma ME-401 går etter PI3k-delta, altså samme som Idealisib, til dels Copanlisib, Umbralisib og til dels Duvelisib som alle er foran i løypa eller allerede godkjent.
Da kan man snakke om at man må differesiere seg.
1 Like
Har du noen tanker rundt hvorfor medikamenter som er såpass like viser seg å ha såpass forskjellig effekt?
1 Like
Savepig
Fin den marketcap grafen din. Kunne du satt opp en tilsvarende på Enterprise Value?
Hvis ikke skal jeg prøve å få laget en når jeg får tid.
Selv om alle inhibitorene har PI3K som target så er det forskjell i spesifisetet, bindingsaffinitet og om inhiberingen er reversibel eller ikke.
Begreper som kan være litt kompliserte.
Jeg kan forslå noen gode bøker som Lehninger principles of biochemistry eller Voet og Voet sin Biochemistry, men de er mer tørre enn knekkebrød (og dyre som f***) 
Det finnes sikkert noen bra videor på youtube som forklarer bedre, lettere og fortere
Mange prinsipper som er involvert; kompetitiv vs. ikke kompetitv binding, affinitet, spesifistet, reversibel vs. ikke-reversibel, levering (IV vs. oral). Flerer år med molekylærbiologi altså.
jeg syns å huske at det en gang var en på forumet som sa han hadde jobbet med EGFR-inhibitorer. Om den personen melder seg frivillig så har nok han bedre svar enn meg
4 Likes
Jeg skal grave litt i kveld, og poste det jeg eventuelt skulle finne av fornuft. Hjertelig.
Hva er det med disse inhibitorene som gjør at de er så giftige? Hva er det med denne typen medikamenter som gjør at nesten alle er så harde?
1 Like
MEIP har en presentasjon der de prøve å demonstrere den differensierte profilen til MEI-401 sammelignet med idealisib.
http://www.meipharma.com/sites/default/files/me-401_presentation.pdf
2 Likes
PI3K er en utrolig viktig mekanisme innen cellevekst, proteinsyntese, celloverlevelse, metabolisme og proliferasjon. Dette er prosesser som alle celler trenger. Det er en vanlig taktikk innen medikamentutvikling. Noen ting er mer toxisk en andre (PI3K =p110):
4 Likes
Den grafiske fremstillingen der gjør virkelig at enhver skal forstå hva PI3K-hemmere er 
6 Likes
Vel han spurte! 
Personlig så er det jeg har jobbet mest med på den figuren PTEN, og GRB2 veien. Litt AKT må man jo også presse inn 
8 Likes
Det hadde vært interessant å se! Føler meg litt done med regneark på en stund.
2 Likes
Alle snakker om sin differensiering, men som klasse så sliter de med tox.
Det kan hende MEI har knekt koden, men jeg kjenner selv at jeg er farget av tidligere studier på denne klassen.
1 Like
Skjønner. Genentech(Roche) har lagt ut denne på tuben. ikke at jeg får stort ut av det, annet enn dårligselvtillit. Føler det er mye pensum man må forstå for å i hele tatt se på PI3K-mekanismen.
Edit: denne fyren nailer det bedre enn Roche. 
Bart: 2/10
Pedagogikk: 9/10
2 Likes
Mulighet for å ta eksponering mot dette markedet 
Sette ut noen bikuber i hagen? 